【导读】近日，大型全球多中心开放标签、Ⅲ期随机对照试验（RCT）SEQUOIA研究（NCT03336333）中期分析数据全文发表于国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志（实时影响因子54.433），代表了这一重磅探索成果获得国际学术界最高认可^[1]。Zth帝国网站管理系统

SEQUOIA研究在14个国家和地区、共153家中心开展完成，以广泛的全球入组分布、头对头比较BR标准方案设计，充分确证了新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼用于初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，无论del(17)(p13.1)状态，均可带来显著生存获益，且安全性良好，成为CLL一线治疗高效低毒的新选择，再度印证了泽布替尼的国际高品质。Zth帝国网站管理系统

本文由SEQUOIA研究Leading PI、文章第一作者、澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）Constantine Tam教授进行权威解读。Constantine Tam教授也是泽布替尼首个全球多中心临床研究——AU-003研究的Leading PI，一路引领和见证了泽布替尼的探索历程。让我们共同聆听研究者，品读专家卓见，深刻理解循证，共勉CLL领域发展。Zth帝国网站管理系统

革新国际指南，一线优选推荐，CLL/SLL全面覆盖——SEQUOIA研究具有重要里程碑意义Zth帝国网站管理系统

作为SEQUOIA研究这项大型全球多中心Ⅲ期研究的Leading PI，我对本研究的突破性成功深感欣慰，中期分析数据能够问鼎国际顶级期刊The Lancet Oncology，代表了国际同行对我们此项探索工作成果价值的高度认可。这是泽布替尼首个在初治CLL/SLL患者一线治疗的Ⅲ期RCT，是在AU-003研究和ALPINE研究证据基础上对泽布替尼开展的一线治疗CLL/SLL研究，从Ⅰ/Ⅱ期到Ⅲ期循证拾级而上。于临床实践，既往标准治疗BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）有限的疗效和较高的严重不良事件（AEs）发生率无法满足初治CLL/SLL患者迫切的临床需求，第一代BTK抑制剂伊布替尼的脱靶效应和心血管AEs限制了临床应用；而SEQUOIA研究继ALPINE研究之后成功实现了泽布替尼在CLL/SLL治疗的全面覆盖——从复发难治（R/R）到一线，无论是否伴有del(17)(p13.1)，均可从泽布替尼治疗中显著生存获益，且安全性可靠。Zth帝国网站管理系统

SEQUOIA研究的积极结果在2021年美国血液学会年会（2021 ASH）口头报告公布后，引发了全球同行广泛关注，随后泽布替尼即被快速纳入美国国立综合癌症（NCCN）指南（2022年第2版）CLL/SLL一线治疗优先推荐，为全球患者带来了高效低毒的新选择。在此，我们也要特别感谢所有研究者的智慧与付出，感谢百济神州研发团队的匠心与专业，感谢所有受试者及其家属的支持与配合！Zth帝国网站管理系统

大幅突破免疫化疗方案疗效，持续印证高效低毒优势——无论del(17)(p13.1)状态，泽布替尼带来全面获益Zth帝国网站管理系统

入组高危患者较多，整体基线情况较差Zth帝国网站管理系统

队列1和队列2自2017年10月31日至2019年7月22日共入组590例患者，A组、B组和C组分别为241例、238例和111例。本次中期分析数据截至2021年7月27日，A组和B组中位随访26.2个月，C组中位随访30.5个月、较前期发表数据（中位随访18.2个月）延长了约1年。Zth帝国网站管理系统

队列1基线特征中，患者年龄普遍较大、中位70岁；存在高危因素的患者也较多，携带无突变IGHV基因患者超过半数（53%），大病灶（长径≥5 cm）和Binet C期患者分别约占1/3（30%和29%），整体基线情况较差。尽管如此，A组仍然取得了如此优异的疗效。Zth帝国网站管理系统

A组PFS高度显著改善，高危亚组一致获益Zth帝国网站管理系统

队列1于本次中期分析成功达到主要终点，取得了具有高度统计学显著性的阳性结果：A组和B组中位PFS（IRC评估）均尚未达到[95% CI：不可评估（NE）~NE vs 28.1~NE]，A组2年PFS率较B组提升了16%（85.5% vs 69.5%），降低疾病进展风险达58%（HR 0.42, 95% CI：0.28 ~0.63），统计学差异非常显著（P＜0.0001）（图1）；泽布替尼的这些疗效优势在研究者评估结果中也一致，HR值与IRC评估相同（HR 0.42, 95% CI：0.27 ~0.66, P=0.00011）。A、B两组的中位OS均尚未达到。Zth帝国网站管理系统

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图1  A组与B组PFS曲线图（IRC评估）Zth帝国网站管理系统

在预设的PFS（IRC评估）亚组分析中，年龄、性别、高危疾病状态[包括Binet C期、大病灶、携带无突变IGHV基因、伴有del(11)(q22.3)]等关键亚组均显示，泽布替尼组PFS显著长于免疫化疗组（BR方案）（图2）。Zth帝国网站管理系统

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图2  PFS亚组分析结果Zth帝国网站管理系统

A组有效率更高、缓解更持久，优化全程管理Zth帝国网站管理系统

有效性方面，无论是IRC评估还是研究者评估，A组ORR均高出B组约10%（94.6% vs 85.3%，97.5% vs 88.7%），泽布替尼能使更多患者获得有效缓解，且缓解更持久、中位DoR更长（均为NE vs 30.6个月）。从全程管理的角度而言，一线治疗更持久的缓解意味着能够延缓患者进入后线治疗的时间，潜在延长PFS和OS。值得注意的是，本研究影像学和实验室评估的频率较高，可能更早地检出疾病进展，比如无症状性肿大淋巴结或淋巴细胞计数增加，严格的DoR和PFS评估充分保障了数据的可靠性。Zth帝国网站管理系统

C组更新数据疗效稳健，del(17)(p13.1)患者持续获益Zth帝国网站管理系统

C组本次延长了1年随访，随时间推移，近期和远期疗效数据都仍然惊艳，大幅超越免疫化疗历史数据。IRC和研究者评估的中位PFS均仍未达到（95% CI：NE~NE），24个月PFS率分别为88.9%（图3）和87.0%，ORR分别为90.0%和96.4%，中位DoR均未达到。24个月OS率为93.6%（图3），意味着绝大多数患者生存已超过2年。C组是目前针对伴有del(17)(p13.1)的初治CLL/SLL患者样本量最大的前瞻性研究，有力支持其作为这一高危难治性人群的有效治疗选择。Zth帝国网站管理系统

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图3  C组PFS（IRC评估）和OS曲线图Zth帝国网站管理系统

泽布替尼多重安全优势，护航持续治疗Zth帝国网站管理系统

药物安全性是影响肿瘤患者治疗依从性、持续性乃至生存获益的关键因素之一。SEQUOIA研究本次报告的安全性数据中，A组和C组泽布替尼治疗无论较B组BR方案，还是横向对比伊布替尼既往数据，都显示了多重优势。与B组相比，A组和C组≥3级中性粒细胞减少、严重AEs发生率均更低（11% vs 51%，15% vs 51%；37% vs 50%，41% vs 50%）。且B组患者普遍免疫功能低下，治疗前6个月内≥3级感染风险明显增加，更易发生严重的COVID-19感染，与既往研究观察结果一致^[2]。Zth帝国网站管理系统

与伊布替尼间接比较，BTK抑制剂备受关注的心血管安全性方面，本研究泽布替尼表现与ASPEN研究^[3]和ALPINE研究^[4]中一致，A组房颤发生率（3%）仍明显低于伊布替尼、与B组相当。B组房颤发生率与伊布替尼Alliance A041202研究中BR方案组也相当（3%），而该研究中伊布替尼±利妥昔单抗组高达12.6%（随访24个月) ^[1，5]。诸多证据都证实了泽布替尼作为新一代共价BTK抑制剂，比伊布替尼具有更好的靶点选择性，更少的脱靶毒性降低了心律失常等心血管不良事件发生风险^[6-8]。Zth帝国网站管理系统

国际品质全球认可，期待惠及更多患者Zth帝国网站管理系统

 回望泽布替尼探索足迹，从最早启动的全球多中心Ⅰ/Ⅱ期AU-003研究开始，这一创新BTK抑制剂就走进了国际学术界的视野。一路走来，泽布替尼10余项Ⅱ/Ⅲ期临床研究充分证实了在B细胞淋巴瘤一致性的卓越疗效。目前，泽布替尼已在全球50多个国家获批上市，国际高品质广获认可，适应症覆盖CLL/SLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等多个瘤种领域；NCCN指南中，对于CLL/SLL（初治和R/R）、WM（初治和经治）、MCL（R/R）、MZL（R/R），泽布替尼均作为优先方案推荐。SEQUOIA研究成果登顶The Lancet Oncology，将进一步夯实全球对泽布替尼优效性和安全性的信心，期待泽布替尼继续拓展探索，造福更多患者生命！Zth帝国网站管理系统